Togni教授的好物引荐有了它室温下使用KF即可完成杂原子氟化

▎学术经纬/报道

从事有机氟化学研究的人大概都知道Togni试剂（Togni’s Reagent）。准确地讲，这是两种三氟甲基修饰的有机高价碘试剂，2006年由瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）的Antonio Togni教授研究团队发明设计，其结构如下图所示。Togni试剂是一类反应活性十分理想的亲电三氟甲基化试剂，不仅能与一系列亲核试剂发生反应，高效实现亲电三氟甲基化，与此同时还可与多种敏感的官能团兼容，适用性十分广泛，因此一经问世便得到广大氟化学研究团队的关注。不同化学试剂供应商也迅速将Togni试剂投入生产，加上这种试剂制备起来十分简单，可一次以千克量级大规模合成，从而极大地推动了亲电三氟甲基化研究的发展。

Togni试剂的分子结构及其参与的亲电三氟甲基化反应（图片来自：苏黎世联邦理工学院官网）

不过，Togni教授并没有因此放慢科学研究的脚步。2018年，他们又发明了一种温和高效的氟化方法。该反应使用三氯异氰尿酸（TCICA）作为氧化剂和氯化试剂，廉价的KF作为氟化试剂，借助催化量的三氟乙酸（TFA），室温下便可完成二芳基二硫属（S、Se、Te）醚、芳基碘化物的多氟化。相比于以往使用AgF2、XeF2、F2等作为氟源进行氟化的方法，该反应无论是反应的效率，还是底物的适用范围都有了明显的改善，并且安全性大幅度的提升，为合成不同多氟化杂原子取代基修饰的分子提供了有力的手段，由此进一步研究该类化合物的物理及化学特性，探寻其在医药、农药及材料领域的应用。

TCICA/KF氧化氟化体系与以往方法的比较（图片来自：参考资料[2]）

除此之外，他们还利用该氟化体系在温和的条件下完成了芳基全氟烷基碲（Te）醚的多氟化。最近，他们进一步实现了芳基全氟烷基硫醚与芳基全氟烷基硒醚的多氟化反应，补全了芳基全氟烷基硫属醚多氟化的空白。这类化合物此前同样需要较为苛刻的反应条件才能合成，研究结果发表在知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

TCICA/KF氧化氟化体系进一步实现芳基全氟烷基硫（硒）醚的多氟化（图片来自：参考资料[3]）

作者首先考察了芳基全氟烷基硫醚发生多氟化的最佳反应条件，以对溴苯基三氟甲基硫醚作为模板底物，发现加入9当量的TCICA、16当量的KF、0.1当量的TFA便可在室温条件下顺利实现其二氟化。室温下减少TCICA与KF的用量均会导致产率降低。TFA在反应体系中同样起到重要的促进作用，将其换作其他Lewis酸无法发得到目标产物，且用量需适度，加入量过多反而会抑制反应进行。在以往的研究中，芳基全氟烷基碲醚在该反应体系中发生四氟化，而对溴苯基三氟甲基硫醚仅发生二氟化，并且未观察到四氟化产物生成。

反应条件的优化（图片来自：参考资料[3]）

这种氟化体系对于大部分吸电子基团修饰的芳基三氟甲基硫醚拥有非常良好的适用性，部分底物发生氧化的反应速率较慢，需加热至40 ℃方能顺利进行二氟化。给电子基团修饰的芳基三氟甲基硫醚参与氟化反应时存在芳香环及苄位氯化的竞争副反应过程，仍需进一步条件优化。此外，芳基全氟烷基硒醚在TCICA/KF的氧化氟化作用下同样可顺利发生二氟化。

芳基三氟甲基硫醚底物适用范围的考察（图片来自：参考资料[3]）

芳基三氟甲基硒醚底物适用范围的考察（图片来自：参考资料[3]）

他们还发现，不一样的芳基氟烷基硫醚在该反应体系中反应情况会发生明显的改变，芳基二氟甲基硫醚与芳基三氟甲基硫醚类似，仅发生硫原子氧化二氟化，但芳基一氟甲基硫醚、芳基甲基硫醚除了发生二氟化，-CH2F、-CH3上的H同样会发生氯代，与此同时还会伴随着S-C(sp3)键断裂的产物形成。

不一样的芳基氟烷基硫醚参与反应的情况（图片来自：参考资料[3]）

作者进一步对苯甲酰苯基三氟甲基二氟化硫8与对硝基苯基三氟甲基二氟化硒25进行单晶培养，并通过X射线晶体衍射分析确定了其分子空间结构，两者均呈现出扭曲的跷跷板结构，S与Se相连的F原子位于轴向位置。

化合物8与25的X射线晶体结构（图片来自：参考资料[3]）

Antonio Togni教授团队初步探究了这两类二氟化产物的潜在应用，初步发现芳基三氟甲基二氟化硫可作为氟化试剂实现苯甲醇类化合物的脱氧氟化，这一氟化过程还在进一步的研究之中。

苯甲醇类化合物脱氧氟化的初步尝试（图片来自：参考资料[3]）

总之，TCICA/KF参与的氧化氟化反应可在温和的条件下实现一系列芳基硫属醚及芳基碘化物的高效杂原子氟化，并具有优异的选择性，仅得到单一的氟化产物。或许，这种氟化体系还可用于更多其他类型的化合物，亟待人们去发掘。

题图来源：Pixabay

参考资料

[1] Julie Charpentier et al., (2015). Electrophilic Trifluoromethylation by Use of Hypervalent Iodine Reagents. Chem. Rev., DOI: 10.1021/cr500223h

[2] Cody Ross Pitts et al., (2018). Making theSF5Group More Accessible: A Gas Reagent-free Approach to Aryl Tetrafluoro-λ6-sulfanyl Chlorides. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201812356

[3] Fabian Brüning et al., (2019). Difluoro(aryl)(perfluoroalkyl)-λ4-sulfanes and Selanes: Missing

links of Trichloroisocyanuric Acid/Potassium Fluoride Chemistry. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201910594

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